Le syndrome de Rett

Critères diagnostiques / définition
Le syndrome de Rett se caractérise par un trouble grave et global du développement du système nerveux central. Il a été établi assez récemment (Amir 1999) qu’il est en rapport avec une mutation du gène MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2) situé sur le bras long du chromosome X, dans la région Xq28.
Données génétiques
Dés sa description, il a été remarqué que le syndrome de Rett ne frappait que les filles; par ailleurs l'homogénéité de la maladie était compatible avec une affection génétique.
Plus récemment, à partir de formes familiales exceptionnelles, la région Xq28 a été spécifiquement suspectée.Une stratégie de recherche type « gène candidat » a permis d’impliquer le gène MeCP2. Il s’agit d’un gène répresseur ayant un rôle de régulation encore mal précisé. La perte de la fonction de la protéine MECP2 pourrait entraîner une surexpression de certains gènes, qui serait dommageable pour le développement du système nerveux central. De nombreuses mutations ont été rapportées au sein du gène sans que l’on puisse établir clairement de corrélation phénotype-génotype.

Données neuropathologiques et physiopathologiques
La décélération de la croissance du périmètre crânien observée après la première année de vie correspond à une atrophie cérébrale diffuse importante, affectant surtout la substance grise. La constatation par ailleurs d'arbres dendritiques anormalement pauvres dans certaines aires corticales, leur absence de spécification dans d'autres, ont fait évoquer un arrêt des afférentations nécessaires à la poursuite d'un développement cérébral harmonieux.
Ceci est à rapprocher de certains aspects en imagerie fonctionnelle. Les données recueillies concernent surtout la technique par SPECT (single photon emission computed tomography). Chez les "filles Rett" explorées vers 2-3 ans, le pattern de perfusion est comparable à celui observé chez les nourrissons de 2-3 mois : hypoperfusion dans les lobes frontaux et le tronc cérébral.
Par ailleurs, une réduction de pigmentation du locus niger évocatrice d'anomalies de la voie dopaminergique, une diminution du nombre des cellules appartenant au système cholinergique ont été remarquées. Mais les différentes études conduites sur les métabolites des neurotransmetteurs font état de résultats contradictoires. La spectroscopie de RMN (résonanace magnétique nucléaire) du proton montre une baisse du taux de N-acétylaspartate (NAA).
La perte de la fonction de la protéine MECP2 pourrait intervenir au niveau des neurotransmetteurs.

Fréquence
Le syndrome de Rett existe dans les différentes parties du monde. La prévalence en Europe est d'environ 1/15000.

Description clinique
Le diagnostic repose sur les signes cliniques. Certains sont considérés comme nécessaires.

Critères diagnostiques

Les critères nécessaires sont :

une période pré et périnatale apparemment normale ;
un développement psychomoteur apparemment normal jusqu'à l'âge de six mois ;
un périmètre crânien normal à la naissance ;
un ralentissement de la croissance céphalique (entre six mois et quatre ans) ;
une perte de l'utilisation volontaire des mains (entre six et trente mois) associée à des troubles de la communication et à un retrait social ;
une absence de développement du langage ou le développement d'un langage rudimentaire, associé à un retard psychomoteur sévère ;
des stéréotypies manuelles de torsion/pression, battement/tapotement , frottement/mouvement de lavage
une apparition d'une apraxie de la marche et d'une apraxie/ataxie du tronc entre un et quatre ans ;
un diagnostic ferme en attente jusqu'à deux à cinq ans d'âge.
D'autres signes cliniques représentent une aide au diagnostic.
Les critères d'appui au diagnostic comprennent :

un dysfonctionnement respiratoire avec des épisodes d'apnée pendant la veille, d'hyperventilation intermittente, d'épisodes de blocage de la respiration, d'expulsion forcée d'air ou de salive ;
des anomalies électro-encéphalographiques ;
une épilepsie ;
une spasticité, souvent associée à une atrophie musculaire et à une dystonie ;
des troubles vasomoteurs ;
une scoliose ;
un retard de croissance ;
des pieds hypotrophiques ;
un raccourcissement fréquent du 4ème métacarpien et/ou métatarsien, à rechercher par des radiographies des extrémités.
Enfin, des critères d'exclusion ont été définis. Ils correspondent à :
un retard de croissance intra-utérin ;
une viscéromégalie ou des signes d'une maladie de surcharge ;
des rétinopathies ou une atrophie optique ;
une microcéphalie congénitale ;
des signes évocateurs de lésions cérébrales, acquises en période périnatale
des signes d'une maladie métabolique identifiable ou d'une maladie neurologique progressive
une maladie neurologique acquise à la suite d'une infection ou d'un traumatisme crânien sévère.
Evolution
Les différents signes permettant de suspecter le diagnostic s'inscrivent par ailleurs dans un profil évolutif particulier caractéristique de l'affection. Ainsi différents stades évolutifs ont été identifiés
La stagnation d'apparition précoce
Le début a lieu entre 6 et 18 mois. Elle se caractérise par:
- un arrêt du développement (stagnation) ;
- une diminution de l'intérêt pour les jeux ;
- une hypotonie ;
- un ralentissement de la croissance céphalique ;
La durée est de plusieurs mois.

La régression ("destruction") rapide
Le début survient entre 1 et 3 ans.
- une régression rapide, une détérioration du comportement ;
- une perte de l'usage des mains ;
- des crises convulsives ;
- des stéréotypies manuelles ;
- des manifestations autistiques ;
- une perte du langage ;
- une motricité maladroite ;
- une insomnie ;
- un comportement d'automutilation.
La durée s'étend de quelques semaines à quelques mois.

La stabilisation apparente
Le début a lieu entre 2 et 10 ans.
- un retard mental sévère;
- une régression des traits autistiques;
- une amélioration du contact;
- des crises convulsives;
- des stéréotypies manuelles caractéristiques;
- une spasticité, une ataxie, une apraxie;
- un dysfonctionnement respiratoire.
La durée va de quelques mois à des années.

La détérioration motrice tardive
Le début survient après 10 ans. Elle se caractérise par :
- une perte de la motricité (fauteuil roulant);
- une scoliose, une atrophie musculaire, une rigidité;
- des syndromes pyramidaux et extrapyramidaux marqués;
- un retard de croissance;
- une absence de langage;
- une amélioration du contact visuel;
- une épilepsie moins sévère;
- des troubles trophiques.
La durée s'étale sur plusieurs années.

Formes atypiques
Le tableau ci-dessus correspond à l’expression clinique la plus habituelle de ce syndrome. A côté de celle-ci, on distingue
- des formes plus sévères;
- congénitales;
- avec épilepsie précoce;
- des formes moins sévères;
- formes frustes;
- avec régression tardive;
- avec préservation du langage;
Le diagnostic, qui restait réservé dans ces formes, peut dorénavant être confirmé par la mise en évidence de mutations au niveau du gène MecP2.

Formes chez le garçon
Enfin il faut signaler l’existence de la même anomalie génétique dans le cadre d’encéphalopathies d’expression variable chez le garçon. Le tableau clinique, plus sévère, moins homogène, n’est en rien comparable à celui observé chez la fille, et ne correspond pas au syndrome de Rett.